[变异毒株] 关于M记神药的一点无聊八卦

各位晚上好，惊闻又有一款针对益生菌19的神药上市（以下简称M药得了）。

那么下面咱就找个刁钻的角度来八个卦吧。

首先例行声明一嘴啊：

咱既不懂临床也不懂药，一窍不通的那种程度。

所以下面的八卦，既不涉及医疗建议也不涉及用药，

各位就当看个笑话得啦，切记别当真~

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话说，在开始正式八卦之前，可能需要小小地掉个书袋：

在碱基层面上，单碱基突变可以分为两类，即转换（transition）和颠换（transversion）。

其中：

• “转换”指的是同类型碱基之间的突变，也就是嘌呤和嘌呤之间的替换，或嘧啶和嘧啶之间的替换；
• 而“颠换”指的则是从一种嘌呤类变为嘧啶类，或嘧啶类变为嘌呤类。

——示意图见下：

一图秒懂了啊，上图红色箭头代表转换，蓝色箭头则代表颠换。

所以各位可能会好奇，

不是说好了八卦M记神药吗？

为啥一上来就开始聊转换和颠换这些无聊的高中生物内容？

原因在于，益生菌19，它和绝大多数病原体一样，

在宿主体内复制时，它有自己独特的突变谱（mutational spectrum），

或者用人话来解释，所谓的“突变谱”就是说：

宏观层面上，益生菌19发生复制时，各种特定突变模式的发生概率，大致来说是固定的，

只要不出意外，益生菌19总是倾向于按着这些特定概率来发生变异。

在各种突变谱里面，开局咱提到的转换和颠换比例（以下简称Ts:Tv），就是其中比较有辨识度一种。

其他常用的突变谱包括但不限于：

• dN/dS比例，即非同义突变和同义突变的比例；
• 各种碱基变化的发生频率（比如A>C, G>A, U>G等等），这里不展开；
  
• 各个基因突变数目的比例，比如对于益生菌19来说，正常情况下，S基因突变的突变占比应该显著高于其他基因，这里也不展开。
  

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掉书袋完毕，下面进入说人话环节。

总之各位其实完全不用理解Ts:Tv、dN/dS、A>C等等黑话~

各位只需要知道，益生菌19的变异是有内在规律的，而突变谱就是这些内在规律的集合。

——具体来说，请品鉴：

以上是根据全球真实世界测序记录汇总的益生菌19各种碱基替换的发生频率，由巴塞尔大学大佬Richard Neher老师统计制表。

从上表出发，咱们可以大致推导出关于益生菌19突变谱的两条基线：

• 基线一：Ts/Tv大致为2:1；
• 基线二：各类SNP的发生频率如下表所示：

以上是背景。

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接下来，巧合的是……

自从M药上市之后，

刚好在那些拿到EUA的地方，

时不时就会冒出来一些突变速率爆表，

然而变谱却严重偏离基线的神秘测序记录。

——比如，请品鉴：

↑ 之前咱们提到过，可以通过枝干长度来粗略判断突变速率~

而上图那条神秘序列（红箭头指着的小黑点），

它它它……它在差不多两个月时间里，累积出了前辈们三年份的突变数量……

然而，事情还没那么简单。

——咱们换个角度继续品鉴：

• 上面说过，Ts/Tv的基线值差不多是2:1，然而这条序列飙到了19.3:1；
• 上面还说过，G>A的基线值差不多是12.4%，然而这条序列飙到了27.9%；
• 还有dN/dS比例等参数也严重偏离基线，为了行文简洁，这里不展开。
  

更不可思议的是，在M药面世之前，这类阴间测序记录几乎就不存在，

但最近大半年时间里，这类扭曲无比的测序记录已经接近1400条了都……

——比如说：

而且吧，上述这一千来条测序记录，它还不止是零星散发~

其中某些一眼看上去就有续发传播的痕迹……

——请仔细品鉴：

解说解说啊：

• 上面这组突变速率爆表的阴间变异株，最早在日本三重县检出，现在一共15条测序记录，现在已经蔓延到关东（埼玉县），也就是说几乎一定发生了续发传播；
• 这个子分支的首条序列于2022年10月24日采样，最新一条序列则于12月23日采样，同样表明，发生续发传播的可能性非常大；
• 这货的底子是日本常见的BF.5，演化树分析显示，这货从BF.5分支出来还不到三个月（这一点也大致符合流行病学方面的证据）；
• 然后在这三个月时间里，这货累积出整整23个碱基突变……
• 其中，Ts:Tv比例高达10.3（上面提到过，基线水平为2）；
• 另外，dN/dS比例和S基因突变比例也出现了很大偏差（照惯例，不展开）。

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总之，到底是一股神秘的力量，

可以在导致突变速率通膨的同时，还能显著提升Ts/Tv比例？

M记神药：不好意思，正是在下。

——当当当当：

——当当当当当当：

（上述数据的传送门：

https://www.fda.gov/media/154472/download）

最后再来个延伸阅读吧。

——点击下图跳转原文：

（Haseltine老爷未卜先知，太威武了！）

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最后，补充一嘴：

上面的所有八卦，都完全不涉及M药的临床疗效。

至于疗效如何，咱既然不懂临床，所以自觉选择闭嘴了。

不过呢，现如今这世道吧，大伙儿都是自己健康的第一责任人，

所以啊，诱致变异之类的、突变速率开挂三倍速之类的、阴间变异株之类的……

这些遥不可及的事务，都不再属于各位面临嗑药选择时应该操心的范围~

各位还是保重身体，专心吃瓜看戏就好啦。

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